Nervų sistemos vystymosi metu susidaro perteklinės neuronų sinapsės, kurios, sistemai bręstant, yra pašalinamos vykstant procesui, vadinamam sinapsių genėjimu. Priklausomai nuo smegenų srities, su vystymusi siejamo neuronų tinklo optimizavimo metu gali būti pašalinama iki 70% susiformavusių sinapsių. Kodėl prarandama tiek daug sinapsių? Kas nustato, kurios sinapsės pašalinamos? Kokie molekuliniai mechanizmai dalyvauja šiame procese ir kokios šio proceso sutrikimų pasekmės?

Tinkamas sinapsių genėjimas yra reikalingas likusių sinapsių sustiprinimui ir yra kritiškai svarbus normaliam smegenų vystymuisi. Gyvūnų modeliuose sinapsių genėjimo nukrypimai sutrikdo neuronų tinklo brendimą ir lemia netinkamus sąryšius smegenyse. Žmogaus smegenų vaizdinimo ir post-mortem tyrimuose nustatyta, kad šizofreniniai sutrikimai gali būti siejami su per dideliu genėjimu, lemiančiu sumažėjusį smegenų tūrį ir mažesnį dendritinių spygliukų tankį. Kita vertus, padidėjęs smegenų tūris ir dendritinių spygliukų tankis autistiniuose individuose sudaro prielaidas per mažo genėjimo hipotezėms.

Deja, rizikos veiksniai, lemiantys tokių sutrikimų atsiradimą, ir priežastys, dėl kurių sinapsių genėjimas yra būtinas tinkamo tinklo susidarymui, šiuo metu yra menkai išaiškintos. Ilgą laiką sinapsių genėjimas buvo laikomas tik nuo neuronų priklausomu procesu. Tačiau pastarųjų metų tyrimai atskleidė, kad nereikalingos sinapsės gali būti fagocituojamos rezidentinių imuninių ląstelių – mikroglijos. Pelių modeliuose mikroglijos ląstelės yra pritraukiamos į bręstančius smegenų regionus neuronų chemotaktinio baltymo fraktalkino ir pašalina sinapses nuo imuninės komplemento sistemos priklausomu būdu. Tačiau kaip šios sistemos veikia, kad tam tikros sinapsės būtų šalinamos atrankiai?

Kad mikroglija galėtų skirti sinapsių porūšius, kuriuos reikia arba pašalinti, arba išlaikyti ir sustiprinti, ant sinapsių paviršiaus turi būti pateikiami molekuliniai signalai, kurie skatintų arba slopintų mikroglijos sąveiką su sinapsėmis ir jų šalinimą. Mes siekiame aprašyti molekulinius signalinius kelius, kuriais vyksta šis itin tikslus ir atrankus nereikalingų sinapsių genėjimas. Savo tyrimuose naudojame ex vivo audinių kultūras ir genetiškai modifikuotas pelių linijas. Bendradarbiaudami su Dr. Carsten Schultz (EMBL) vystome naujus cheminius įrankius, skirtus greitam, atrankiam ir jautriam sinapsių paviršiaus molekulių žymėjimui. Didelės skyros fluorescencinės mikroskopijos besivystančių tinklų tyrimus papildome elektrofiziologiniais matavimais ir gyvūnų elgsenos eksperimentais. Mūsų tikslas yra nustatyti in vitro, o tuomet ir in vivo, kokios sinapsės yra pašalinamos, ir aprašyti jų molekulinius profilius, taip gaunant pirmąsias įžvalgas į molekulinius procesus, kurie vystymosi metu lemia bręstančių tinklų sinapsių genėjimą smegenyse.

 

Grupės nariai

 urte neniskyte

Grupės vadovė

Dr. Urtė Neniškytė

 

 avinash 

 Podoktorantūros stažuotojas

Dr. Avinash Parimisetty

 

 gyvunu technike viktorija kralikiene 

 Gyvūnų technikė

Viktorija Kralikienė

 

 Daina Pamedytytė

Doktorantė

Daina Pamedytytė

 

70823784 3014906478584804 3576796408457461760 n

Doktorantė

Lina Saveikytė

 

 Doktorantė

Ugnė Kulešiūtė

 

 

Doktorantė

Gintarė Urbonaitė

 

 

Doktorantas

Dovydas

img 9415kristinos thumb

Magistrantė

Kristina Jevdokimenko

 

kornelija

Magistrantė

Kornelija Vitkutė

 

arnas

Magistrantas

Arnas Kunevičius

 

 

Bakalaurantė

Simona Bartkevičiūtė

 

 

Eimina

Bakalaurantė

Eimina Dirvelytė

 

 

 

Kontaktai

Dr. Urtė Neniškytė                    Dokt. Daina Pamedytytė                Dokt. Lina Saveikytė

Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.             Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.           Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.

tel. +370 (5) 223 4437

Bendradarbiavimas

Dr. Cornelius Gross, Mouse Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory, Monterotondo, Italy

UAB Oxipit, Vilnius, Lietuva

Prof. Guy C. Brown, Department of Biochemistry, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom

Dr. Etienne Herzog, CNRS Researcher, Interdisciplinary Institute for NeuroScience, Université de Bordeaux, Bordeaux, France

Projektai

LIPSYNING, Marie Sklodowska Curie Individual Fellowship, Horizon 2020, 2016-2019

IBRO Return Home Fellowship, 2017-2019

Publikacijos

Weinhard L, di Bartolomei G, Bolasco G, Machado P, Schieber NL, Neniskyte U, Exiga M, Vadisiute A, Raggioli A, Schertel A, Schwab Y, Gross CT. Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and spine head filopodia induction. Nat Commun. 2018;9(1):1228.

Weinhard L, Neniskyte U, Vadisiute A, Di Bartolomei G, Aygün, N, Riviere L, Zonfrillo F, Dymecki S, Gross C. Sexual dimorphism in microglia and synapses during mouse postnatal development. Dev Neurobiol. 2017

Neniskyte U & Gross C. The errant gardener: glia -dependent developmental synaptic pruning and psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2017 Sep 21.

Neniskyte U, Fricker M, Brown GC. Amyloid β induces microglia to phagocytose neurons via activation of protein kinase Cs and NADPH oxidase. Int J Biochem Cell Biol. 2016 Dec;81(Pt B):346-355.

Neniskyte U, Vilalta A, Brown GC. Tumour necrosis factor alpha-induced neuronal loss is mediated by microglial phagocytosis. FEBS Lett. 2014 Aug 25;588(17):2952-6.

Neher JJ, Neniskyte U, Hornik T, Brown GC. Inhibition of UDP/P2Y6 purinergic signaling prevents phagocytosis of viable neurons by activated microglia in vitro and in vivo. Glia. 2014 Sep;62(9):1463-75.

Hornik TC, Neniskyte U, Brown GC. Inflammation induces multinucleation of Microglia via PKC inhibition of cytokinesis, generating highly phagocytic multinucleated giant cells. J Neurochem. 2014 Mar;128(5):650-61.

Neniskyte U & Brown GC. Analysis of microglial production of reactive oxygen and nitrogen species. Methods Mol Biol. 2013;1041:103-11.

Neniskyte U & Brown GC. Lactadherin/MFG-E8 is essential for microglia-mediated neuronal loss and phagoptosis induced by amyloid β. J Neurochem. 2013 Aug;126(3):312-7.

Neher JJ, Neniskyte U, Brown GC. Primary phagocytosis of neurons by inflamed microglia: potential roles in neurodegeneration. Front Pharmacol. 2012 Feb 28;3:27.

Neniskyte U, Neher JJ, Brown GC. Neuronal death induced by nanomolar amyloid β is mediated by primary phagocytosis of neurons by microglia. J Biol Chem. 2011 Nov 18;286(46):39904-13.

Neher JJ, Neniskyte U, Zhao JW, Bal-Price A, Tolkovsky AM, Brown GC. Inhibition of microglial phagocytosis is sufficient to prevent inflammatory neuronal death. J Immunol. 2011 Apr 15;186(8):4973-83.