Moksliniai tyrimai

Molekuliniai sinapsių genėjimo mechanizmai besivystančiose smegenyse

 

 

Nervų sistemos vystymosi metu susidaro perteklinės neuronų sinapsės, kurios, sistemai bręstant, yra pašalinamos vykstant procesui, vadinamam sinapsių genėjimu. Priklausomai nuo smegenų srities, su vystymusi siejamo neuronų tinklo optimizavimo metu gali būti pašalinama iki 70% susiformavusių sinapsių. Kodėl prarandama tiek daug sinapsių? Kas nustato, kurios sinapsės pašalinamos? Kokie molekuliniai mechanizmai dalyvauja šiame procese ir kokios šio proceso sutrikimų pasekmės?

Tinkamas sinapsių genėjimas yra reikalingas likusių sinapsių sustiprinimui ir yra kritiškai svarbus normaliam smegenų vystymuisi. Gyvūnų modeliuose sinapsių genėjimo nukrypimai sutrikdo neuronų tinklo brendimą ir lemia netinkamus sąryšius smegenyse. Žmogaus smegenų vaizdinimo ir post-mortem tyrimuose nustatyta, kad šizofreniniai sutrikimai gali būti siejami su per dideliu genėjimu, lemiančiu sumažėjusį smegenų tūrį ir mažesnį dendritinių spygliukų tankį. Kita vertus, padidėjęs smegenų tūris ir dendritinių spygliukų tankis autistiniuose individuose sudaro prielaidas per mažo genėjimo hipotezėms.

Deja, rizikos veiksniai, lemiantys tokių sutrikimų atsiradimą, ir priežastys, dėl kurių sinapsių genėjimas yra būtinas tinkamo tinklo susidarymui, šiuo metu yra menkai išaiškintos. Ilgą laiką sinapsių genėjimas buvo laikomas tik nuo neuronų priklausomu procesu. Tačiau pastarųjų metų tyrimai atskleidė, kad nereikalingos sinapsės gali būti fagocituojamos rezidentinių imuninių ląstelių – mikroglijos. Pelių modeliuose mikroglijos ląstelės yra pritraukiamos į bręstančius smegenų regionus neuronų chemotaktinio baltymo fraktalkino ir pašalina sinapses nuo imuninės komplemento sistemos priklausomu būdu. Tačiau kaip šios sistemos veikia, kad tam tikros sinapsės būtų šalinamos atrankiai?

Kad mikroglija galėtų skirti sinapsių porūšius, kuriuos reikia arba pašalinti, arba išlaikyti ir sustiprinti, ant sinapsių paviršiaus turi būti pateikiami molekuliniai signalai, kurie skatintų arba slopintų mikroglijos sąveiką su sinapsėmis ir jų šalinimą. Mes siekiame aprašyti molekulinius signalinius kelius, kuriais vyksta šis itin tikslus ir atrankus nereikalingų sinapsių genėjimas. Savo tyrimuose naudojame ex vivo audinių kultūras ir genetiškai modifikuotas pelių linijas. Didelės skyros fluorescencinės mikroskopijos besivystančių tinklų tyrimus papildome elektrofiziologiniais matavimais ir gyvūnų elgsenos eksperimentais. Mūsų tikslas yra nustatyti in vitro, o tuomet ir in vivo, kokios sinapsės yra pašalinamos, ir aprašyti jų molekulinius profilius, taip gaunant pirmąsias įžvalgas į molekulinius procesus, kurie vystymosi metu lemia bręstančių tinklų sinapsių genėjimą smegenyse.

 

Grupės nariai

Grupės nariai

 urte neniskyte

Grupės vadovė

Dr. Urtė Neniškytė

 

 avinash 

 Podoktorantūros stažuotojas

Dr. Avinash Parimisetty

 

 gyvunu technike viktorija kralikiene 

 Gyvūnų technikė

Viktorija Kralikienė

 

 Daina Pamedytytė

Doktorantė

Daina Pamedytytė

 

70823784 3014906478584804 3576796408457461760 n

Doktorantė

Lina Saveikytė

 

 

 

 

Doktorantė

Gintarė Urbonaitė

 

 

Doktorantas

Dovydas Gabrielaitis

ugne thumb

Doktorantė

Ugnė Kulešiūtė


 

kornelija

Tyrėja

Kornelija Vitkutė, MSc

 

eimina thumb

Bakalaurantė

Eimina Dirvelytė

 

 

Kontaktai

Dr. Urtė Neniškytė                           Dokt. Daina Pamedytytė                     Dokt. Lina Saveikytė

Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.                    Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.

tel. +370 (5) 223 4437                     C543 kab.                                          C543 kab.

 

Dokt. Ugnė Kulešiūtė                       Dokt. Gintarė Urbonaitė                      Dokt. Dovydas Gabrielaitis

Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.

C543 kab.                                       C543 kab.                                         C543 kab.

Bendradarbiavimas

Dr. Cornelius Gross, Mouse Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory, Monterotondo, Italy.

Dr. Dieter Henrik Heiland, Dr. Vidhya Madapusi Ravi, Microenvironment and Immunology Research Laboratory, Department of Neurosurgery, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Germany.

Dr. Etienne Herzog, CNRS Researcher, Interdisciplinary Institute for NeuroScience, Université de Bordeaux, Bordeaux, France.

Jaroslav Denkovskij, Inovatyvios medicinos centras, Vilnius, Lietuva.

Projektai

SINGLY: Sinapsių genėjimo besivystančiose smegenyse glikobiologiniai aspektai, podoktorantūros stažuotė, Vilniaus universitetas, 2019–2023 (dr. Avinash Parimisetty).

SINGLY: Sinapsių genėjimo besivystančiose smegenyse glikobiologiniai aspektai, Marie Skłodowska Curie Individual Fellowship, 2020–2022 (dr. Avinash Parimisetty).

Molekuliniai sinapsių subpopuliacijų profiliai smegenų tinklų genėjimo metu, UAB „Realinija“, 2018–2021.

LIPSYNING: Lipidų membraninė pernaša kaip signalas sinapsių genėjimui, Marie Skłodowska Curie Actions Individual Fellowship, 2016–2021.

IBRO-PERC InEUROPE stažuotė, 2020–2021 (dokt. Ugnė Kuliešiūtė).

GLIOGLY: Rezekuotų žmogaus smegenų glioblastomos audinių glikobiologinių savybių tyrimas, remiamas Baltijos šalių ir Vokietijos aukštųjų mokyklų biuro per Vokietijos akademinių mainų tarnybą (DAAD) Vokietijos Federacinės Respublikos Užsienio reikalų ministerijos lėšomis, 2020 (dokt. Ugnė Kuliešiūtė).

Motinos metabolinio statuso įtaka palikuonių neurovystymuisi: ankstyvųjų elgsenos pokyčių nustatymas vertinant ultragarsines vokalizacijas, Vilniaus universiteto mokslo skatinimo fondas, 2020.

Hipokampo piramidinių neuronų elektrofiziologiniai profiliai kritiniu postnatalinio vystymosi periodu laukinio tipo pelėse, projektai Nr. 09.3.3-LMT-K-712-15-0028 ir 09.3.3.-LMT-K-712-16-0235, finansuojami iš Europos Sąjungos fondų investicijų veiksmų programos 9 prioriteto „Visuomenės švietimas ir žmogiškųjų išteklių potencialo didinimas“ 09.3.3-LMT-K-712 priemonės „Mokslininkų, kitų tyrėjų, studentų mokslinės kompetencijos ugdymas per praktinę mokslinę veiklą“, 2019–2020 (prof. Aidas Alaburda, Kornelija Vitkutė, MSc).

IBRO Return Home Fellowship, 2017-2019.

Publikacijos

Weinhard L, di Bartolomei G, Bolasco G, Machado P, Schieber NL, Neniskyte U, Exiga M, Vadisiute A, Raggioli A, Schertel A, Schwab Y, Gross CT. Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and spine head filopodia induction. Nat Commun. 2018;9(1):1228.

Weinhard L, Neniskyte U, Vadisiute A, Di Bartolomei G, Aygün, N, Riviere L, Zonfrillo F, Dymecki S, Gross C. Sexual dimorphism in microglia and synapses during mouse postnatal development. Dev Neurobiol. 2017

Neniskyte U & Gross C. The errant gardener: glia -dependent developmental synaptic pruning and psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2017 Sep 21.

Neniskyte U, Fricker M, Brown GC. Amyloid β induces microglia to phagocytose neurons via activation of protein kinase Cs and NADPH oxidase. Int J Biochem Cell Biol. 2016 Dec;81(Pt B):346-355.

Neniskyte U, Vilalta A, Brown GC. Tumour necrosis factor alpha-induced neuronal loss is mediated by microglial phagocytosis. FEBS Lett. 2014 Aug 25;588(17):2952-6.

Neher JJ, Neniskyte U, Hornik T, Brown GC. Inhibition of UDP/P2Y6 purinergic signaling prevents phagocytosis of viable neurons by activated microglia in vitro and in vivo. Glia. 2014 Sep;62(9):1463-75.

Hornik TC, Neniskyte U, Brown GC. Inflammation induces multinucleation of Microglia via PKC inhibition of cytokinesis, generating highly phagocytic multinucleated giant cells. J Neurochem. 2014 Mar;128(5):650-61.

Neniskyte U & Brown GC. Analysis of microglial production of reactive oxygen and nitrogen species. Methods Mol Biol. 2013;1041:103-11.

Neniskyte U & Brown GC. Lactadherin/MFG-E8 is essential for microglia-mediated neuronal loss and phagoptosis induced by amyloid β. J Neurochem. 2013 Aug;126(3):312-7.

Neher JJ, Neniskyte U, Brown GC. Primary phagocytosis of neurons by inflamed microglia: potential roles in neurodegeneration. Front Pharmacol. 2012 Feb 28;3:27.

Neniskyte U, Neher JJ, Brown GC. Neuronal death induced by nanomolar amyloid β is mediated by primary phagocytosis of neurons by microglia. J Biol Chem. 2011 Nov 18;286(46):39904-13.

Neher JJ, Neniskyte U, Zhao JW, Bal-Price A, Tolkovsky AM, Brown GC. Inhibition of microglial phagocytosis is sufficient to prevent inflammatory neuronal death. J Immunol. 2011 Apr 15;186(8):4973-83.