Molekuliniai sinapsių genėjimo mechanizmai besivystančiose smegenyse

Moksliniai tyrimai

Nervų sistemos vystymosi metu susidaro perteklinės neuronų sinapsės, kurios, sistemai bręstant, yra pašalinamos vykstant procesui, vadinamam sinapsių genėjimu. Priklausomai nuo smegenų srities, su vystymusi siejamo neuronų tinklo optimizavimo metu gali būti pašalinama iki 70% susiformavusių sinapsių. Kodėl prarandama tiek daug sinapsių? Kas nustato, kurios sinapsės pašalinamos? Kokie molekuliniai mechanizmai dalyvauja šiame procese ir kokios šio proceso sutrikimų pasekmės?

Tinkamas sinapsių genėjimas yra reikalingas likusių sinapsių sustiprinimui ir yra kritiškai svarbus normaliam smegenų vystymuisi. Gyvūnų modeliuose sinapsių genėjimo nukrypimai sutrikdo neuronų tinklo brendimą ir lemia netinkamus sąryšius smegenyse. Žmogaus smegenų vaizdinimo ir post-mortem tyrimuose nustatyta, kad šizofreniniai sutrikimai gali būti siejami su per dideliu genėjimu, lemiančiu sumažėjusį smegenų tūrį ir mažesnį dendritinių spygliukų tankį. Kita vertus, padidėjęs smegenų tūris ir dendritinių spygliukų tankis autistiniuose individuose sudaro prielaidas per mažo genėjimo hipotezėms.

Deja, rizikos veiksniai, lemiantys tokių sutrikimų atsiradimą, ir priežastys, dėl kurių sinapsių genėjimas yra būtinas tinkamo tinklo susidarymui, šiuo metu yra menkai išaiškintos. Ilgą laiką sinapsių genėjimas buvo laikomas tik nuo neuronų priklausomu procesu. Tačiau pastarųjų metų tyrimai atskleidė, kad nereikalingos sinapsės gali būti fagocituojamos rezidentinių imuninių ląstelių – mikroglijos. Pelių modeliuose mikroglijos ląstelės yra pritraukiamos į bręstančius smegenų regionus neuronų chemotaktinio baltymo fraktalkino ir pašalina sinapses nuo imuninės komplemento sistemos priklausomu būdu. Tačiau kaip šios sistemos veikia, kad tam tikros sinapsės būtų šalinamos atrankiai?

Kad mikroglija galėtų skirti sinapsių porūšius, kuriuos reikia arba pašalinti, arba išlaikyti ir sustiprinti, ant sinapsių paviršiaus turi būti pateikiami molekuliniai signalai, kurie skatintų arba slopintų mikroglijos sąveiką su sinapsėmis ir jų šalinimą. Mes siekiame aprašyti molekulinius signalinius kelius, kuriais vyksta šis itin tikslus ir atrankus nereikalingų sinapsių genėjimas. Savo tyrimuose naudojame ex vivo audinių kultūras ir genetiškai modifikuotas pelių linijas. Didelės skyros fluorescencinės mikroskopijos besivystančių tinklų tyrimus papildome elektrofiziologiniais matavimais ir gyvūnų elgsenos eksperimentais. Mūsų tikslas yra nustatyti in vitro, o tuomet ir in vivo, kokios sinapsės yra pašalinamos, ir aprašyti jų molekulinius profilius, taip gaunant pirmąsias įžvalgas į molekulinius procesus, kurie vystymosi metu lemia bręstančių tinklų sinapsių genėjimą smegenyse.

Grupės nariai

urte portretas

Grupės vadovė

Prof. Urtė Neniškytė

unl simonas linkedin 9

Vyr. mokslo darbuotojas

Dr. Simonas Kutanovas

unl neringa linkedin 25

Mokslo darbuotoja

Dr. Neringa Daugelavičienė

unl ugne linkedin 23

Mokslo darbuotoja

Dr. Ugnė Kuliešiūtė

unl nemira linkedin 30

Mokslo darbuotoja

Dr. Nemira Žilinskaitė

unl gintare linkedin 16

Doktorantė

Gintarė Urbonaitė

Doktorantė

Lina Saveikytė

unl eimina linkedin 19

Doktorantė

Eimina Dirvelytė

unl ieva linkedin 26

Doktorantė

Ieva Šiugždaitė

Kontaktai

Prof. Urtė Neniškytė Dr. Simonas Kutanovas Dr. Neringa Daugelavičienė

Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį. Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.neringa.daugelavičienė@gmc.vu.lt

tel. +370 (5) 223 4437 C516 kab. C516 kab.

Dr. Ugnė Kuliešiūtė Dokt. Gintarė Urbonaitė Dokt. Eimina Dirvelytė

C543 kab. C543 kab. C543 kab.

Dokt. Ieva Šiugždaitė

Šis el. pašto adresas yra apsaugotas nuo šiukšlių. Jums reikia įgalinti JavaScript, kad peržiūrėti jį.

C543 kab.

Bendradarbiavimas

Dr. Cornelius Gross, Mouse Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory, Monterotondo, Italy.

Dr. Dieter Henrik Heiland, Dr. Vidhya Madapusi Ravi, Microenvironment and Immunology Research Laboratory, Department of Neurosurgery, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Germany.

Dr. Etienne Herzog, CNRS Researcher, Interdisciplinary Institute for NeuroScience, Université de Bordeaux, Bordeaux, France.

Dr. Eiva Bernotienė ir Dr. Jaroslav Denkovskij, Inovatyvios medicinos centras, Vilnius, Lietuva.

Projektai

ERA-NET NEURON Joint Transnational Call funding for the project “Neurobiological mechanisms of the environment - plasticity - behaviour interaction” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2024-2027).

HORIZON-WIDERA-2023-ACCESS-04 – Pathways to Synergies funding for the project “Pan-European Network for Neuroscience Research Infrastructure and Strengthening of Support Capacities” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2024-2026)

Programme "University Excellence Initiatives" of the Ministry of Education, Science and Sports of the Republic of Lithuania (Measure No. 12-001-01-01-01 "Improving the Research and Study Environment") for the project “Targeted CRISPR-Cas Delivery into Mammalian Nervous System” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2024-2026).

Research Council of Lithuania funding for competitive PhD position for the project “The application of gene editing tools for monogenic lysosomal storage disorders” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2023-2027).

European Regional Development Fund grant agreement No 01.2.2-CPVA-V-716-01-0001 with the Central Project Management Agency (CPVA), Lithuania for the project “Targeted CRISPR-Cas Delivery into Mammalian Nervous System” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2021-2023).

Vilnius University Science Advancement Fund for the project “The impact of maternal metabolic status for the neurodevelopment of the offspring: detecting early behavioural deficits through ultrasonic vocalizations” at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2020).

Horizon 2020 Marie Sklodowska Curie Individual Fellowship for LIPSYNING project at Vilnius University, Vilnius, Lithuania (2016-2021).

Publikacijos

Bujanauskiene D, Merkevicius K, Kuliesiute U, Denkovskij J, Kutanovas S, Luksys G, Rocka S, Bernotiene E, Neniskyte U. Integrity assay for messenger RNA in mouse and human brain samples and synaptosomal preparations. iScience. 2024 Jun 29;27(8):110419. doi: 10.1016/j.isci.2024.

Vaisvilas M, Petrosian D, Bagdonaite L, Taluntiene V, Kralikiene V, Daugelaviciene N, Neniskyte U, Kaubrys G, Giedraitiene N. Seroprevalence of neuronal antibodies in diseases mimicking autoimmune encephalitis. Sci Rep. 2024 Mar 4;14(1):5352. doi: 10.1038/s41598-024-55995-6.

Dirvelyte D, Pamedytyte D, Jankaityte E, Daugelaviciene N, Kisieliute U, Nagula I, Budvytyte R, Neniskyte U. Genetically encoded phosphatidylserine biosensor for in vitro, ex vivo and in vivo labelling. Cell Mol Biol Lett. 2023 Jul 27;28(1):59. doi: 10.1186/s11658-023-00472-7.

Gabrielaitis D*, Zitkute V*, Saveikyte L, Labutyte G, Skapas M, Meskys M, Casaite V, Sasnauskiene A†, Neniskyte U†. Nanotubes from bacteriophage tail sheath proteins: internalisation by cancer cells and macrophages. Nanoscale Adv, 2023 Jun 7;5(14):3705-3716. doi: 10.1039/D3NA00166K.

Kuliesiute U, Joseph K, Straele J, Ravi VM, Kueckelhaus J, Benotmane JK, Zhang J, Vlachos A, Beck J, Schnell O, Neniskyte U†, Dieter Henrik Heiland†. Sialic acid metabolism orchestrates transcellular connectivity and signalling in glioblastoma. Neuro-Oncology, 2023 Nov 2;25(11):1963-1975. doi: 10.1093/neuonc/noad101. †-shared last co-authorship.

Neniskyte U*, Kuliesiute U, Vadisiute A, Jevdokimenko K, Coletta L, Deivasigamani L, Pamedytyte D, Daugelaviciene N, Dabkeviciene D, Perlas E, Bali A, Basilico B, Gozzi A, Ragozzino D, Gross CT*. Phospholipid scramblase Xkr8 is required for developmental axon pruning. EMBO J, 2023 Jul 17;42(14):e111790. doi: 10.15252/embj.2022111790. * - corresponding authors.

Paolicelli RC, Sierra A, Stevens B, Tremblay EM, ... Neniskyte U, ..., Wyss-Coray T. Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads. Neuron. 2022 Nov 2;110(21):3458-3483. doi: 10.1016/j.neuron.2022.10.020.

Urbonaite G, Knyzeliene A, Bunn FS, Smalskys A, Neniskyte U. The impact of maternal high-fat diet on offspring neurodevelopment. Front Neurosci. 2022 Jul 22;16:909762. doi: 10.3389/fnins.2022.909762.

Daugelaviciene N, Grigaitis P, Gasiule L, Dabkeviciene D, Neniskyte U, Sasnauskiene A. Lysosome-targeted photodynamic treatment induces primary keratinocyte differentiation. J Photochem Photobiol B. 2021 Mar 29;218:112183.

Weinhard L, di Bartolomei G, Bolasco G, Machado P, Schieber NL, Neniskyte U, Exiga M, Vadisiute A, Raggioli A, Schertel A, Schwab Y, Gross CT. Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and spine head filopodia induction. Nat Commun. 2018 Mar 26;9(1):1228

Weinhard L, Neniskyte U, Vadisiute A, di Bartolomei G, Aygün N, Riviere L, Zonfrillo F, Dymecki S, Gross C. Sexual dimorphism of microglia and synapses during mouse postnatal development. Dev Neurobiol. 2018 Jun;78(6):618-626.

Neniskyte U & Gross C. The errant gardener: glia -dependent developmental synaptic pruning and psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2017 Nov;18(11):658-670.